药品GMP问答（一）

    针对新修订药品GMP贯彻实施过程中药品生产企业所提出的共性问题，国家局组织药品认证管理中心以及部分GMP专家与企业代表进行了专题研究，提出了针对性的解决方法和措施，以“药品GMP问答”形式发布在国家局网站。“药品GMP问答”属于指导性意见，不属于国家局的法规性文件。在符合法律法规的前提下，企业可以采用“药品GMP问答”以外的其它方法和措施。
   “药品GMP问答”将分期公布。第一期“药品GMP问答”针对的是无菌药品，但一些基本理念也可供其他药品类别参考。

    一、2010年修订药品GMP第四十六条第（一）款提出，“应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告”。无菌药品需共线生产时，可行性评估应考虑哪些方面因素？
答：共线生产系指，在药品生产中，有多个产品使用共用的厂房、设施、设备等情况。对某些特殊类别的产品，2010年修订药品GMP第四十六条已作出明确规定，即：
    “（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；
   （三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；
   （四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；
   （五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经净化处理。”
对其他类别的药品，如需要共线生产，应根据产品的具体特性、工艺和预定用途等因素做具体分析。可行性评估可考虑以下因素：
   （1）拟共线生产品种的特性，如：
◊ 产品类别（如：化学药品、中药制剂、生物制品、药用辅料）
◊ 毒性（如：LD50、是否具有细胞毒性、治疗窗窄）
◊ 活性
◊ 致敏性
◊ 溶解度
◊ 是否为活性微生物
◊ 性状（如：颜色、气味）
◊ 其他
   （2）共线生产品种的工艺
◊ 最终灭菌或非最终灭菌
◊ 采用生物过程进行生产（生物安全性风险）
◊ 生产过程中所用物料的特性（如溶媒、小牛血清）
◊ 其他
   （3）共线生产品种的预定用途
◊ 给药途径（如口服、外用、肌肉注射、静脉注射、鞘膜内注射等）
◊ 临床适应症
◊ 用药禁忌、配伍禁忌或联合用药
◊ 用药对象（如老年人、孕妇、儿童）
◊ 用药剂量
◊ 慢性病用药或长期用药（药品在体内是否蓄积并产生毒性）
◊ 其他
    经可行性评估确定可以共线生产的，企业应列出共线生产涉及的厂房、设施、设备和品种的清单，并明确所采取防止交叉污染的措施，如采用阶段性生产方式、设备的清洁及其验证、生产计划的合理安排、部分风险高的工序采用专用设备或容器具等等。

    二、附录1“无菌药品”第十三条的“非最终灭菌产品的无菌生产操作示例”注（2）中的A级送风环境应如何理解？对该区域如何进行环境监测？
答：A级送风环境应符合如下确认要求（Qualification requirements）和环境监测要求。
1、确认要求：
◊ 确认仅是静态要求。静态是指送风打开，设备处于运行状态…，且无操作人员干预的状态；
◊ 应检测悬浮粒子，并符合A级要求。探头应位于过滤空气的供应点上；
◊ 应进行烟雾试验，不要求有单向流，但应证明对瓶子的有效保护，并证明没有房间的空气卷入/混入需有效保护的空间；
◊ 应有气流速度的限度标准并说明理由。请注意，由于轧盖的风险与产品暴露灌装所受污染的风险有所不同，不强求“A级送风”的风速与A级区相同。
2、环境监测要求：
◊ 企业应通过风险评估，规定悬浮粒子和微生物的监测要求（企业自定，无法定要求）。
◊ 不需要对该区域的悬浮粒子进行连续监测 。

    三、如何确保非最终灭菌产品密封系统的完整性？如何进行容器-密封件完整性验证？
答：非最终灭菌产品轧盖前应视为处于未完全密封状态，小瓶压塞后应尽快完成轧盖。如轧盖前离开无菌操作区/间，应采取适当措施防止产品受到污染。以西林瓶灌装的产品为例，产品的密封性是由西林瓶和胶塞的匹配度来决定的。为了确保产品容器-密封件的完整性，企业应：
  （1）选择合适的西林瓶、胶塞及铝盖，组成产品的密封系统。应该认识到，铝盖只是起到固定胶塞的作用，真正产品的密封性是由西林瓶和胶塞决定的。在产品的密封系统确定以后，应进行定位器-密封件的完整性验证（具体验证方法参见其他技术资料）。西林瓶、胶塞、铝盖的材质、规格或供应商变更时，应进行风险评估，应重新进行容器-密封系统的验证。
  （2）企业对购入的西林瓶和胶塞应按质量标准严格控制，尤其要对西林瓶和胶塞的尺寸偏差以及胶塞与容器间的密合性进行检查，保证西林瓶和胶塞的规格尺寸具有良好的匹配度，确保产品的密封性。
  （3）企业还有必要在日常生产中，对产品进行抽检，检查铝盖是否存在松动现象，避免出现影响密封完整性的不利因素。

    四、无菌灌装小瓶离开无菌操作区至轧盖前，处理小瓶的环境条件有哪些要求？
答：在已压塞小瓶的铝盖完成轧盖之前，无菌灌装小瓶的密封系统尚没最终完成。小瓶的轧盖可以采用经灭菌的铝盖以无菌操作形式完成（俗称B+A），也可在无菌区之外以洁净的方式完成（俗称C+A及D+A）。对于冻干产品而言，从灌装机到冻干机之间的产品转移，应当在B级背景的A级保护下（例如，层流车）完成，并在A级送风下，转移至轧盖机。对于液体产品和粉末而言，从无菌加工区域转移到轧盖机应有A级送风。所有产品的轧盖，都应当在A级送风下完成。
当轧盖在无菌区内进行时，铝盖必须经过灭菌，这是附录1“无菌药品”第五十九条的要求。
如果采用“洁净工艺”来轧盖，即在C+A及D+A环境中操作，液体产品和粉针剂的连接无菌加工区域和轧盖机的传输带、全压塞冻干瓶从冻干机至轧盖机的运输，以及轧盖机本身，都需要A级送风。
附录1“无菌药品”规定轧盖机所处洁净室的最低要求是D级。企业应说明选择适当轧盖区域洁净度级别的理由。如果企业采用“洁净工艺”进行轧盖，建议生产线设置经过验证的瓶塞错位或缺塞探测系统。
须特别注意的是，为了避免产品在这个阶段被污染，有好几个因素（不只是一个）都很重要，如瓶塞的组合设计、限定操作人员的进入、对操作人员良好的澳门金沙国际_澳门金沙城中心赌场-备用网址：、手动干预及跟踪措施的完整程序，以及适当的环境条件等 。

    五、注射剂（最终灭菌或非最终灭菌）生产厂房设计或改造中，是否允许“一头多尾”或“多头多尾”或“多头一尾”的厂房设计？
答：原则上不推荐此种设计和操作方式，但可以遵循质量风险管理的原则，具体问题具体分析，可从以下几方面加以考虑：
◊ 产品的均一性（如何划分批次或亚批）
◊ 产品的可追溯性（产品是否可追溯到具体的每一台生产设备）
◊ 异常情况处理（如设备发生故障）
◊ 生产工艺验证（包括培养基模拟灌装试验）的设计
◊ 无菌操作时各条生产线之间的相互干扰（如人员的干扰，需以无菌操作房间的气流流型试验作为证据之一）

    六、从高级别洁净区往低级别区域传输产品的传送带是否禁止跨级运行？如采用传递孔方式将已灌封的无菌产品从灌装间直接传至非洁净生产操作区，有哪些可能的风险？应如何加以控制？
答：有些企业或洁净厂房设计人员担心，从高级别洁净区经传递孔通过传送带传输产品到低级别区域，因传递孔两侧区域的压差较大，在低级别区域是否会产生空气涡流并对高级别洁净区造成污染？实际测试表明，涡流是随着气流向低级别区的方向流动，不可能倒灌入高级别洁净区。
对最终灭菌产品而言，从C级区对非洁净生产操作区约有20帕的压差，已轧盖产品经传递孔通过传送带送往位于非洁净生产操作区的灭菌区，上述压差已经足够防止来自非洁净生产操作区的污染，不需要在C级区和非洁净生产操作区之间设单独的送风夹道，形成实际无人操作的“D级缓冲”带。
对非最终灭菌产品而言，如是需要经流通蒸汽热处理的安瓿产品，从传递孔传输到非洁净生产操作区时，由于产品已经在A级区完成融封，可直接从B级区的灌封间传出。如是完全采用无菌工艺生产的西林瓶装产品，轧盖在A级区或“A级送风”环境中完成，已轧盖的西林瓶经传递孔可通过传送带从B级区传输到C级区，或从C级区传输到非洁净生产操作区的外包区，也可直接从B级或C级的轧盖间传出。
通过传递孔从高级别洁净区往低级别区域传输产品的风险主要有：1）一旦压差失控，空气会从低级别区域倒灌到高级别洁净区；2）传送带如果穿越不同洁净度级别的区域，就会将污染引入高级别洁净区。
对空气倒灌的风险，企业应采取足够有效的措施加以防范。例如：对传递孔两侧区域之间的压差确定合理的控制范围，并测试传递孔附近的气流流型，通过数据和证据证明：在预定的压差控制范围内，传递孔处在动态生产过程中的气流方向始终是从高级别洁净区往低级别区域。有些企业在传递孔的低级别区一侧还加装A级送风装置，以加强对B级区的空气保护。
对传送带可能存在的污染风险，通常可采用将传送带分区循环的方式予以防范，即传送带不穿越不同的洁净度级别区域。如有法规要求的，还应符合相应的规定。例如，附录1“无菌药品”第三十六条规定，“除传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌设备）外，传送带不得在A/B级洁净区与低级别洁净区之间穿越。”

 
图2  传送带和传递孔照片

    综上所述，对无菌产品而言，企业可以从高级别洁净区往低级别区域通过跨级运行的传送带经传递孔传输产品，不需要设置类似“送风夹道”的缓冲带，企业应采取足够有效的措施防止空气经传递孔倒灌入高级别洁净区，且合理设置传送带，以防止可能的污染风险。

    七、无菌检查用实验室的环境应符合什么洁净度级别？
答：《中国药典》（2010年版）无菌检查附录中，对无菌检查用实验室的环境要求是1万级背景下的100级。
企业应从风险管理的角度出发，对无菌检查用实验室进行合理设计，其环境要求不宜低于产品生产环境的要求，至少应符合《中国药典》的相关要求。

    八、对最终灭菌的产品如何抽取无菌检查用样品？是否必须从每个灭菌柜抽取20个样品并单独进行无菌检查？
答：附录1“无菌药品”第三条指出，“产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。”因此，企业应通过对生产过程的严格控制来保证产品的无菌特性，而不是只依赖于无菌检查。
附录1“无菌药品”第八十条规定，“无菌检查的取样计划应当根据风险评估结果制定，样品应当包括微生物污染风险最大的产品。无菌检查样品的取样至少符合以下要求：……（三）同一批产品经多个灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，样品应当从各个/次灭菌设备中抽取。”
因此，同一批产品经多个灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，企业可根据风险评估（如灭菌工艺、灭菌方式等）的结果，确定从各个/次灭菌设备中抽样的数量（可以少于20个样品），但每批产品用于无菌检查的样品数量不得少于《中国药典》无菌检查附录中规定的数量，无菌检查按批进行即可，不必按每个灭菌柜次单独进行。

    九、无菌药品生产过程中哪些因素可能导致热原检验项目或内毒素检验项目不合格？
答：2012年7月15日以来，山东、重庆、黑龙江、江西等地多家药品生产企业生产的无菌药品在使用过程中出现多起寒战、发热等较严重的不良反应。经药品检验所检验，发现上述产品热原检验项目或内毒素检验项目不合格。无菌药品生产过程中有很多因素可能导致产品热原检验项目或内毒素检验项目不合格。
2010年新修订药品GMP中涉及此方面的一些具体条款包括：第一百八十九条：在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免受微生物和其他污染；第一百九十七条：（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定的时间内完成；第一百九十八条：应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。
附录1：无菌药品 第四十七条：无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验；第五十条：必要时，应当定期检测制药用水的细菌内毒素，保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录；第五十二条：应当尽可能减少物料的微生物污染程度。必要时，物料的质量标准中应当包含微生物限度、细菌内毒素或热源检查项目；第六十四条：应当定期对灭菌工艺的有效性进行再验证（每年至少一次）。
无菌药品的热原或内毒素检查项目不合格，表明无菌药品生产企业的无菌保证水平出现较严重问题，从上述几家企业的原因分析来看，大多与增加批量，延长灌装时间有关。提示生产企业必须严格执行工艺规程，未经充分验证不得变更。应当积极开展自查，严格执行药品GMP相关规定。